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2020诺奖解读|“基因剪刀”改写“生命密码”,南大专家已研发出2.0版,基因编辑更加精准可控

时间:2022-09-13 23:10:42 | 浏览:624

因为实现了对“生命密码”的改写,两位女科学家詹妮弗·杜德纳和埃马纽尔·夏彭蒂耶摘得2020年诺贝尔化学奖。她们发明的基因修饰方法CRISPR-Cas9现如今已经在全球各大实验室开展了使用。用“基因剪刀”改写“生命密码”,未来是否能彻底解决人

因为实现了对“生命密码”的改写,两位女科学家詹妮弗·杜德纳和埃马纽尔·夏彭蒂耶摘得2020年诺贝尔化学奖。她们发明的基因修饰方法CRISPR-Cas9现如今已经在全球各大实验室开展了使用。用“基因剪刀”改写“生命密码”,未来是否能彻底解决人类的基因遗传疾病?扬子晚报记者邀请南京大学生命科学学院生物化学与分子生物学系系主任陈熹教授进行了解读。

“基因治疗”上世纪60年代就开始兴起

认识“基因剪刀”之前,有必要先科普一下什么是“基因治疗”。陈熹教授告诉记者,基因治疗是将外源基因通过一些高新技术,靶向导入细胞,从而纠正和补偿有缺陷基因导致的疾病的一种生物医学技术。

基因治疗按操作可以分为基因矫正、基因置换、基因增补或者基因失活,通俗地说,要么矫正坏的基因,要么换掉一个,或放进去一个新东西来补偿它失去的作用,或把这个坏的基因沉默掉。

从上世纪60年代,就开始有一些比较有远见的科学家提出了基因治疗的相关概念。1990年,被誉为基因治疗之父的威廉弗伦奇安德森完成了首例成功的基因治疗人体实验,激发国外大量医疗机构和医药公司涌入基因治疗这个领域。

但没几年基因治疗就发生了陷入低谷的事件,18岁的男孩杰西格尔辛格,在参加宾州大学I期临床实验的时候,发生了由于病毒载体引发的强烈的免疫排斥,导致全身器官衰竭而死亡。

从2004年发展至今,大家又回归了理性,将研究重点回归于技术开发本身,而不是急于在技术不成熟的时候开展临床试验。通过这一阶段研究,相继发展出了三个革命性的技术,基因编辑技术就是其中之一。

“基因剪刀”既能剪辑,还能修正

“DNA(脱氧核糖核酸)是储存人类遗传信息的重要物质,基因上携带的信息状况,便决定了人类的外部展现。因此,通过‘基因剪刀’剪辑、修饰或是替换基因上的信息,可以实现功能分子蛋白质的调控,理论上实现治疗任何疾病的可能。”陈熹教授告诉记者,“基因剪刀”是中文的一个形象比喻,它不是一把真正的“大剪子”,而是一种具有RNA导向的核酸酶,能够通过DNA(脱氧核糖核酸)剪切技术治疗多种疾病,有时又像“涂改液”一般,将基因上错误的信息进行修正,是近年来炙手可热的一种基因治疗方法。通过对DNA的修剪,科研人员可以关闭某个基因或引入新的基因片段,从而达到治病目的,非常高精度地改变动物、植物和微生物的 DNA。

此次获奖的两位科学家发明的CRISPR-Cas9,是对靶向基因进行特定DNA修饰的技术,是目前基因编辑领域最前沿的方法,被誉为基因魔剪。CRISPR是基因组DNA上的一段特殊的序列,源于细菌及古细菌中一种获得性免疫系统,能够识别出入侵细菌的病毒,并通过一种特殊的酶破坏入侵的病毒。天然的 CRISPR—Cas9 基因剪刀可以识别病毒中的 DNA,但是今年被授予诺贝尔化学奖的两位科学家证明了我们可以控制它们,以便在预定位点切割任何 DNA 分子。在此之前,研究人员若要发现生命的内部运作原理,就需要修饰细胞中的基因。这项工作曾经十分耗时、困难甚至有时是不可能。而使用 CRISPR —Cas9 基因编辑工具,现在可以在几周的时间内更改生命编码。

两位科学家能够获奖,赢在了首次体外证明

根据公开的报道信息,多位科学家都在“基因剪刀”的研发中作出贡献。比如美国麻省理工学院——哈佛大学博德研究所张锋实验室,他们成功改造CRISPR系统,实现了在哺乳动物细胞(包括人类细胞)中的基因组编辑。

但最终获得诺贝尔奖认可的是詹妮弗·杜德纳和埃马纽尔·夏彭蒂耶,对此陈熹认为,这与两位科学家在《科学》杂志发表的论文有着密切关系。2012年6月,詹妮弗·杜德纳和埃马纽尔·夏彭蒂耶在《科学》杂志发表论文,证明了CRISPR—Cas9可以进行基因编辑。论文中,两位女性科学家带领的研究团队首次在体外证明使用Cas9的CRISPR系统可以切割任意DNA链,指出CRISPR在活细胞中修改基因的能力。这是最早发表的把细菌天然免疫系统演变成CRISPR/Cas9基因编辑工具的工作。

人类基因遗传疾病未来或将得到彻底解决?

陈熹介绍,目前基因修饰方法CRISPR-Cas9已经在全球各大实验室广泛使用,作为流行的基因编辑技术。科学家通过它可以高效、精确地改变、编辑或替换植物、动物甚至是人类身上的基因,经过改造的CRISPR技术被广泛地应用于农业和生物医药领域。

有了这样一把“大剪子”,是否意味着人类的基因遗传疾病将得到彻底解决?陈熹表示“基因剪刀”也有着较为明显的缺陷,脱靶效应一直是阻碍其应用的关键障碍之一。在基因中,长相颇为相似的信息数量极多。因此,”基因剪刀”在对基因信息进行修饰时,很容易出现“误伤”或是“路痴”的状况,存在着小概率的“跑偏”,不小心伤及其他基因,这便是基因编辑中的“脱靶”。这个问题对于日趋精准的医学治疗来说,无疑是致命的,也是科学家们不懈奋斗的关键所在。

与此同时,基因编辑所面临的伦理争端,也是科学界普遍存在争议的话题之一。“我们如果对生殖细胞进行治疗,稍微过线一点,可能将修饰基因传给后代从而扩散到人群中,也可能定点改变人的正常特性。”陈熹介绍,目前,基因编辑不可以在能发育成人的胚胎细胞上进行操作。但在未来,一些遗传病的基因编辑早期临床实验获得允许,也并不是没有可能。

【延伸】

南大专家研发光操纵的“基因剪刀”技术,基因编辑更加精准可控

2.0版“基因剪刀”目标更精准,不再“路痴”

如果说容易脱靶的“基因剪刀”是初创的1.0版,那么由南京大学、厦门大学和南京工业大学的科研工作者组成的科学家团队研发的基因剪刀载体,则成功让“剪刀”升级到了2.0版,基因剪刀对目标部位剪切的精准度提高了很多。2019年4月3日,在最新一期出版的美国《科学进展》杂志上,来自南京大学、厦门大学和南京工业大学的科研人员发表了最新的科研成果,他们开发出一种“基因剪刀”工具的新型载体,可以通过近红外光控制“修剪”基因的方式,实现体内时间和空间上的基因编辑可控,在癌症等重大疾病治疗方面具有广阔的应用前景。

2.0版基因剪刀编辑基因的示意图

南京大学现代工程与应用科学学院教授宋玉君介绍,1.0版的基因剪刀,在“剪辑”时通常是“由外向内”,2.0版的“基因剪刀”则是“内外呼应”。

针对基因剪刀的脱靶效应问题,团队进行了长达一年半的实验。根据实验,研究人员新开发的方法采用了一种名叫“上转换纳米粒子”的非病毒载体,这种纳米粒子具有光转化效果,当它们携带“基因剪刀” CRISPR-Cas9进入细胞内部后,在无创的近红外光的照射下,可以发射出紫外光,这些光线就像交通指示灯一样,为“基因剪刀”提供指令,使得Cas9蛋白不再“路痴”,可以准确进入病变组织的细胞核,从而实现精准的基因剪切。宋玉君说,红外光具有强大的组织穿透性,这为在人体深层组织中安全、精准地应用基因编辑技术提供了可能。

记者了解到,目前这种方法的有效性已在体外细胞和小鼠活体肿瘤实验中得到验证。未来,或将在肿瘤治疗中开拓新的方法。宋玉君举例,如肿瘤的转移与病变,当药物治疗束手无策时,或许可以通过基因编辑的方式,将肿瘤细胞“转移”和“病变”的部分进行剪切编辑,从而成功实现消除肿瘤的目的。

扬子晚报/紫牛新闻记者 杨甜子

校对 苏云

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